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　　附录ⅪⅩ C 药物稳定性试验指导原则
　　稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的
　　生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
　　稳定性试验的基本要求有以下几个方面。(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影
　　响因素试验适用于原料药的考察，用1批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求
　　用3批供试品进行。(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，
　　原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品(如片剂或胶囊剂
　　在10000片左右或10000粒左右，特殊剂型、特殊品种所需数量、根据具体情况灵活掌握)、其处方与生产工
　　艺应与大生产一致。(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。
　　(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，
　　要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检
　　查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检查。本
　　指导原则分两部分，部分为原料药，第二部分为药物制剂。
　　一、原料药
　　原料药要进行以下试验。
　　(一)影响因素试验
　　此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的
　　因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学
　　依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄
　　层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
　　1．高温试验
　　供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点
　　考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量下降5%)，则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显
　　变化，不再进行40℃试验。
　　2．高湿度试验
　　供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10
　　天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解
　　性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考
　　察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根
　　据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液(15.5～60℃，相对湿度75%±1%)或KNO3饱和溶液(25℃，
　　相对湿度92.5%)。
　　3．强光照射试验
　　供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±500lx的条件下放
　　置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
　　关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除光源产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内
　　照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。同时要防止尘埃进入光照箱。
　　此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分
　　解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。
　　(二)加速试验
　　此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为
　　药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度
　　75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行
　　监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，
　　如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度
　　60%±5%的情况下(可用NaNO2饱和溶液，25～40℃相对湿度64%～61.5%)进行加速试验，时间仍为6
　　个月。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干
　　燥器，设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其
　　他适宜设备。
　　对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中(4～8℃)保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±2℃、
　　相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。
　　(三)长期试验
　　长期试验是在接近药物的实际贮存条件25℃±2℃进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。供试品
　　要求3批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分
　　别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、
　　24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。由于实测数据的
　　分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验没有取得足够数据(例如只有18
　　个月)，也可用统计分析以确定药物的有效期。如3批统计分析结果差别较小，则取其最短的时间为有效期。
　　如果数据表明，测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则不作统计分析。
　　对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检
　　测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
　　原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
　　(四)关于有效期确定的统计分析方法
　　一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量
　　(%)对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值(y)，然后计算标示量(y)95%单侧可
　　信限的置信区间，y±z
　　┌─────────
　　│1 (Xo－X)<2>
　　Z=t<[N]>－2.S.│—+———————
　　√ N ∑(Xi－X)<2>
　　式中 t<[N]>-2为概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值，可从统计学书中查到，N为数组；
　　┌————
　　│ Q
　　S=│————；
　　√ N－2
　　Q=Lyy-bLxy；b为直线斜率；
　　Lyy为y的离差平方和；
　　Lyy为xy离差乘积之和。
　　Lyy=∑y<2>-(∑y)<2>/N
　　Lxy=∑xy-(∑x)(∑y)/N
　　式中Xo为给定自变量；X为自变量x的平均值。
　　将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限(根据各品种实际规定限
　　度确定)与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。根据情况也可拟合为二次方程或三次方
　　程或对数函数方程。
　　二、药物制剂
　　药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，
　　并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。在
　　此基础上进行以下试验。
　　(一)加速试验
　　此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定
　　性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对
　　湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿
　　度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述
　　条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件(即温度30℃±2℃，相对湿度
　　60%±5%的情况)下进行加速试验，时间仍为6个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。试验
　　所用设备与原料药相同。
　　对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温
　　度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。
　　乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度
　　60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。
　　对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度
　　20%±2%的条件(可用CH3COOK.1 1/2H2O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5%)进行试验。
　　(二)长期试验
　　长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。供试品要求3
　　批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0
　　个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于
　　18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，
　　一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。有时试验未取得足够数据(如只有18个月)，也可
　　用统计分析，以确定药品的有效期。统计分析方法见原料药部分。如3批统计分析结果差别较小，则取其平
　　均值为有效期；若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。
　　对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检
　　测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
　　此外，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。
　　三、稳定性重点考察项目
　　主要剂型见附表。表中未列入的剂型的考察项目，见附录有关剂型项下要求。
　　附表 原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表
　　剂型 稳定性重点考察项目
　　原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定的考察项目
　　片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度
　　胶囊剂 外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。软胶囊要检查内容物 有无沉淀
　　注射剂 外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质
　　栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质
　　软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质(乳膏还应检查有无分层现象)
　　眼膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
　　滴眼剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质
　　如为混悬型，还应考察粒度、再分散性
　　丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限
　　糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值
　　口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
　　口服乳剂 性状、检查有无分层、含量、有关物质
　　口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
　　散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
　　吸入气(粉)雾剂 容器严密性、含量、有关物质、每揿(吸)主药含量、有效部位药物沉积量
　　颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性
　　透皮贴剂 性状、含量、有关物质、释放度
　　搽剂、洗剂 性状、含量、有关物质
　　注：有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)应说明其生成产物的数目及量的变化。如有可能应说明有关物质中何者为原料中的
　　中间体，何者为降解产物。稳定性试验中重点考察降解产物。
　　原料药与药物制剂稳定性试验指导原则：稳定性试验的目的是考察中药在温度、湿度、光线、微生物的影响下随时间变化的规律。为中药的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时根据试验结果建立药品的有效期。

　　1、稳定性试验包括加速试验与长期试验。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
　　2、中药制剂的供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。每批放大试验的规模，丸剂应在10000g或10000丸左右、片剂10000片左右、胶囊剂10000粒左右，大体积包装的制剂如静脉输液、口服液等、每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况，灵活掌握。
　　3、供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。
　　4、加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致。
　　5、研究中药稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法并对方法进行验证，以保证中药稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
　　6、由于放大试验比大规模生产的数量要小，故申报者应在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

　　加速试验
　　此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速中药的化学或物理变化，探讨中药的稳定性，为中药审评、工艺改进、包装、运输及贮存提供必要的资料。供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即温度30℃±2℃，相对湿度60%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。合剂、糖浆剂、搽剂、酒剂、流浸膏剂、注射液等含水性介质的制剂可不要求相对湿度。加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备。
　　对温度特别敏感的中药制剂，预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用，此类中药制剂的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。
　　合剂、糖浆剂、搽剂、酒剂、酊剂、浸膏剂、流浸膏剂、软膏、眼膏、膏药剂、栓剂、气雾剂、露剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、洗剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30±2℃、相对湿度60%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。
　　对于包装在半透性容器的中药制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20%±2%的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5%)进行试验。
　　长期试验
　　长期试验是在接近中药的实际贮存条件下进行，其目的是为制订中药的有效期提供依据。供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期限；若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，不作统计分析。
　　对温度特别敏感的中药制剂，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
　　此外，有些中药制剂还应考察使用过程中的稳定性。

　　1、外胆均采用优质A3钢板数控机床加工成型，外壳表面进行喷塑处理，更显光洁、美观；
　　2、内室材料使用镜面SUS304B板，具有耐酸、耐腐蚀易清洗特点；
　　3、样品架可根据需要调节上下的位置；
　　4、箱门内壁装有8～10支日光灯进行光照试验，为保护灯管使用寿命；
　　5、测试引线孔在工作室左侧，使用时可打开孔盖；
　　6、箱门具备大视角保温真空钢化玻璃，便于用户视察样品试验过程；
　　7、采用优质的门磁封条和保温材料令整机性能更优越；
　　8、根据历史经验设计具有合理的风道循环系统，使得箱体内温湿度达到均匀性。